摘要：在總停留時(shí)間9 min內(nèi)，在5個(gè)流動(dòng)反應(yīng)器中通過6個(gè)化學(xué)反應(yīng)的線性序列，從簡單的構(gòu)件中制備環(huán)丙沙星鈉鹽。經(jīng)過離線酸化和過濾得到環(huán)丙沙星和鹽酸環(huán)丙沙星。8步反應(yīng)的總收率為60%。當(dāng)應(yīng)用單一?；磻?yīng)去除主要副產(chǎn)物二甲胺時(shí)，在整個(gè)合成過程中不需要分離中間體。

連續(xù)流合成已成為合成化學(xué)中的一種有效技術(shù)。流動(dòng)反應(yīng)器中的快速混合以及增強(qiáng)的熱和傳質(zhì)可更好地控制反應(yīng)選擇性。一個(gè)恰當(dāng)?shù)睦邮酋ヮ愡x擇性還原為醛類。極快的鋰化反應(yīng)也展示了對(duì)微反應(yīng)器反應(yīng)的前所未有的控制。此外，流動(dòng)反應(yīng)技術(shù)能夠在高溫高壓條件下更安全地操作。

在流動(dòng)反應(yīng)器中進(jìn)行了多步合成的幾個(gè)示例，但由于溶劑轉(zhuǎn)換需要、流速的不匹配和后處理的必要性，反應(yīng)的有效疊縮仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。在此，我們報(bào)道了環(huán)丙沙星在連續(xù)流中的全合成，其中6個(gè)反應(yīng)在5個(gè)反應(yīng)器中依次套疊，沒有任何中間體的分離或分離。據(jù)我們所知，這是迄今為止在不保持反應(yīng)流的情況下，在流動(dòng)中疊縮的最長反應(yīng)線性序列。

環(huán)丙沙星列入世界衛(wèi)生組織基本藥物目錄。屬于氟喹諾酮類抗生素，用于治療多種類型的細(xì)菌感染。Bayer AG在20世紀(jì)80年代開發(fā)了7步合成并獲得專利，總收率為49%，反應(yīng)時(shí)間 > 24 h。隨后，在樹脂負(fù)載的類似物6上進(jìn)行了相似的反應(yīng)序列（示意圖1），將總收率略微增加至57%，但反應(yīng)時(shí)間 > 100 h。

圖1鹽酸環(huán)丙沙星的逆合成

利用流動(dòng)化學(xué)技術(shù)，提高環(huán)丙沙星的合成效率。我們的合成方案如示意圖1所示。?；檬惺埘Ｂ?與3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯7發(fā)生?；磻?yīng)得到6。鹽酸環(huán)丙沙星1是用環(huán)丙胺5取代后，經(jīng)兩種區(qū)域選擇性SNAr反應(yīng)、酯水解和酸化生成的。

我們開始篩選用于3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯7與8?；磻?yīng)的溶劑和堿。盡管中間體6在連續(xù)流動(dòng)合成的背景下，用少量的堿基和溶劑批量獲得了良好的收率，但需要避免產(chǎn)生任何需要的沉淀物。確定了溶劑/堿的三種組合，乙腈/N、N-二異丙基乙胺(DIEA)、氯仿/DIEA和氯仿/三乙胺（篩選的詳細(xì)信息，請(qǐng)參閱支持信息）?？紤]到美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)規(guī)定了60ppm的氯仿和410ppm的乙腈的濃度限值，因此我們選擇了乙腈/DIEA的組合。在180℃和175 psi下，1.5分鐘生成了98%的中間體6。向6粗品流中加入環(huán)丙胺得到產(chǎn)物4，分離收率為96%（示意圖2）。

圖2：在流動(dòng)反應(yīng)器中制備4個(gè)。1.0當(dāng)量7，1.2當(dāng)量8，1.15當(dāng)量DIEA，1.25當(dāng)量5，詳見支持資料。

同時(shí)，我們還研究了9直接?；母鞣N批次反應(yīng)條件，通過在批次或流動(dòng)中定量加入5-10制備。當(dāng)用弱堿處理9時(shí)，我們得到了C-?；?4’)和N-酰化(11)產(chǎn)物的混合物。在我們的最佳條件下，4':11的比例為6:1。此外，反應(yīng)比7的?；枚啵从沉藘煞N底物的親核性存在顯著差異（示意圖3a）。相反，當(dāng)9用強(qiáng)堿nBuLi去質(zhì)子化，然后用8?；瘯r(shí)，環(huán)化產(chǎn)物3''立即與少量4'一起沉淀（示意圖3b）?？紤]到快速沉淀3”的流動(dòng)反應(yīng)器的不耐受和10比7的更高成本，我們沒有優(yōu)化這組流動(dòng)條件。

圖3：制備4'的其他未優(yōu)化方法。在連續(xù)流反應(yīng)器中制備9的條件：1.0M的5（2.0M在1,4-二惡烷中，222.0μl/min），1.0的10（2.0M在1,4-二惡烷，222.0 μl/min），150℃，1min，200 psi背景壓力。

我們用?；粨Q法繼續(xù)流式合成。與SchwalbeQ的報(bào)告一致，用HNMe2競爭性取代形成3’（示意圖4），將所需環(huán)化產(chǎn)物3的收率降低到24%。與Schwalbe及其同事通過蒸發(fā)去除HNMe2（否則將導(dǎo)致不連續(xù)操作）不同，我們采用快速?；磻?yīng)去除HNMe2，以確保連續(xù)操作。在環(huán)境溫度下與乙酰氯和DIEA交換1min后，通過簡單混合4的粗反應(yīng)混合物，HNMe2完全轉(zhuǎn)化為N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，其在反應(yīng)條件下不干擾環(huán)化（示意圖4和示意圖5）。

4：逐步法和一鍋法合成2。

反應(yīng)條件：

a）1.0當(dāng)量的4（0.15 M在DMSO，2.8 mL/min），2.0當(dāng)量的DBU（純品，118.0 μl/min），150℃，1.7min；3.0當(dāng)量的哌嗪（0.8 M在DMSO，1.58 mL/min），150℃，6.7 min；4.0當(dāng)量的NaOH（2.0M在H2O，0.84 mL/min）；離線用HCl調(diào)節(jié)pH值至7；分離收率86%。

b）分離收率82%。詳見支持信息。

圖5：環(huán)丙沙星連續(xù)全合成的流程圖。

1.0當(dāng)量7，1.2當(dāng)量8，1.15當(dāng)量DIEA，1.25當(dāng)量5，1.15當(dāng)量DIEA，1.2當(dāng)量乙酰氯，3.5當(dāng)量DBU，3.5當(dāng)量哌嗪，6.0當(dāng)量NaOH。詳見支持信息。DBU=1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。

現(xiàn)在階段設(shè)置為環(huán)化。值得注意的是，在環(huán)境溫度下，2和3在適用于SNAr反應(yīng)的各種極性非質(zhì)子溶劑中的溶解度較低（例如，在DMSO中的溶解度為3 < 0.016m），可能是由于π-π堆積相互作用，因此，連續(xù)流合成需要更高的溫度或高的稀釋度，以防止反應(yīng)器堵塞。當(dāng)我們觀察到當(dāng)從熱溶液中冷卻時(shí)，2/3的晶體需要1-2 min才能成核，我們對(duì)相關(guān)連接進(jìn)行了絕緣，以防止堵塞。最初，我們嘗試了逐步環(huán)化和SNAr反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)1.7min的停留時(shí)間足以進(jìn)行快速的分子內(nèi)環(huán)化。停留時(shí)間6.7min后，將3流與哌嗪流混合得到2。水解和酸化得到環(huán)丙沙星13，產(chǎn)率為86%。受副產(chǎn)物3’形成的啟發(fā)，我們?cè)O(shè)想一鍋環(huán)化和哌嗪取代可能是可行的。事實(shí)上，當(dāng)對(duì)純4進(jìn)行DBU和哌嗪處理時(shí)，批次中獲得了2，產(chǎn)率為82%。經(jīng)過一些優(yōu)化（表1），當(dāng)使用乙酰氯處理后的粗品4時(shí)，觀察到幾乎相同的批次收率。通過1H NMR監(jiān)測(cè)一鍋反應(yīng)。4首先去質(zhì)子化形成一個(gè)陰離子后依次環(huán)化和哌嗪取代。然后，我們能夠在優(yōu)化條件下疊縮5個(gè)反應(yīng)，在流動(dòng)中以82%的總收率提供2（示意圖4b和示意圖5）。

表1：批次中粗品4一鍋法環(huán)化-SNAr反應(yīng)的優(yōu)化。[a]

[a]在密封容器中于180℃下運(yùn)行反應(yīng)5 min。[b]1H NMR收率。以1，3，5-三甲氧基苯為標(biāo)準(zhǔn)品。

將2流與1.0 MNaOH水溶液流混合0.9 min，得到羧酸鈉鹽12。用鹽酸水溶液離線調(diào)節(jié)溶液pH值至7，可使環(huán)丙沙星13粗品析出，收率為75%。然后將其溶于少量的鹽酸水溶液中，形成環(huán)丙沙星1的鹽酸鹽，并通過加入丙酮結(jié)晶（示意圖5）。

綜上所述，我們開發(fā)了連續(xù)流動(dòng)快速全合成環(huán)丙沙星?？傆?jì)保持時(shí)間為9min，而在專利合成和聚合物載體合成中超過24小時(shí)。60%總收率與批次和半批次合成相當(dāng)。據(jù)我們所知，這是迄今為止在連續(xù)流動(dòng)中疊縮的最長反應(yīng)線性序列，不會(huì)因任何后處理要求中斷流動(dòng)。通過細(xì)致選擇反應(yīng)條件，反應(yīng)的六步序列只需要一個(gè)在線后處理步驟，作為模塊化流動(dòng)合成的補(bǔ)充。連續(xù)操作的關(guān)鍵是1）副產(chǎn)物二甲胺的在線酰化和2）在進(jìn)入反應(yīng)器V之前保溫2的粗溶液，以避免因?yàn)槠淙芙舛容^低固體析出。純環(huán)丙沙星的分離涉及簡單的pH調(diào)節(jié)、過濾和清洗。這種合成能夠顯著縮短反應(yīng)時(shí)間和減少廢物產(chǎn)生。