英國(guó)的研究人員結(jié)合了氟化學(xué)、電化學(xué)和流動(dòng)化學(xué)，開發(fā)了一種全自動(dòng)化的氟化反應(yīng)流動(dòng)系統(tǒng)。通過就地猝滅危險(xiǎn)的含氟試劑，該系統(tǒng)應(yīng)降低實(shí)驗(yàn)化學(xué)家的暴露風(fēng)險(xiǎn)。

有機(jī)分子中碳氟鍵的構(gòu)建是化學(xué)合成中的一個(gè)新興領(lǐng)域，這仍然是有機(jī)化學(xué)家面臨的難題。氟化可以增強(qiáng)藥物分子的親脂性、膜滲透性、代謝和治療特性。近年來，含氟藥物在藥物市場(chǎng)上呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，為持續(xù)發(fā)展提供了主要?jiǎng)恿ΑＪ袌?chǎng)上幾乎三分之一的頂級(jí)藥物在其結(jié)構(gòu)中都含有氟原子。例如，調(diào)節(jié)胃酸的蘭索拉唑 (Prevacid) 和抗抑郁藥氟西汀 (Prozac) 被認(rèn)為是最成功的含氟藥物。天然存在的有機(jī)氟化合物相對(duì)較少，生物合成的有機(jī)氟化物很少。因此，形成 C-F 鍵的簡(jiǎn)單途徑無法從自然中獲得。

氮雜氟試劑（例如 Selectfluor?、5 N-氟吡啶鎓鹽6和二乙氨基三氟化硫7 ）的開發(fā)是一項(xiàng)重大突破，因?yàn)樗鼈冊(cè)诠ぷ髋_(tái)上是穩(wěn)定的。然而，它們的價(jià)格高、由氟氣制備以及原子經(jīng)濟(jì)性極差，意味著其工業(yè)應(yīng)用潛力有限。氫氟酸 (HF) 是可商購(gòu)的且成本極低，因?yàn)樗窃S多有機(jī)氟化合物（如含氟聚合物和制冷劑）的氟源。在半導(dǎo)體工業(yè)中也用作清洗劑。但是，即使在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上，HF 的利用也受到其毒性的阻礙。

氟化步驟在有機(jī)化學(xué)中越來越普遍，特別是在合成藥物分子時(shí)。然而，氫氟酸——最容易得到的氟化物試劑——的毒性會(huì)造成問題。

設(shè)計(jì)的自動(dòng)化流水系統(tǒng)托馬斯Wirth卡迪夫大學(xué)(Cardiff University)的教授和他的同事們，正在利用各種底物研究一系列高價(jià)碘介導(dǎo)的氟化反應(yīng)。反應(yīng)通過瞬態(tài)(二氟碘)芳烴中間體進(jìn)行，當(dāng)?shù)孜锉惶砑拥搅鲃?dòng)系統(tǒng)中形成氟化產(chǎn)物時(shí)，中間體立即反應(yīng)。通過在反應(yīng)后注入水基，反應(yīng)被淬滅，相分離可以很容易地分離出產(chǎn)物。

在線淬火減少了使用氫氟酸的危害

“泵、電化學(xué)反應(yīng)器、產(chǎn)品收集和自動(dòng)洗滌都是由電腦控制的。Wirth說:“這種化學(xué)物質(zhì)沒有人工作用，都包含在通風(fēng)柜的流動(dòng)系統(tǒng)中?！薄斑@對(duì)所有使用有害和無害試劑的化學(xué)都是一個(gè)非常有趣的方面，可以促進(jìn)和自動(dòng)化標(biāo)準(zhǔn)程序，如work-ups?！?/span>

流動(dòng)反應(yīng)被證明比批量反應(yīng)更有效，大多數(shù)底物的產(chǎn)率相似或更高，反應(yīng)時(shí)間明顯更短。“在產(chǎn)生中間試劑后，可以直接添加底物，這樣就可以轉(zhuǎn)化底物，并進(jìn)行不能批量進(jìn)行的反應(yīng)?！蔽覀儗?shí)現(xiàn)了新的化學(xué)，并使用這種方法獲得了以前無法制造的分子，”Wirth評(píng)論道?！斑@種在添加底物之前在流動(dòng)中產(chǎn)生短暫反應(yīng)中間體的技術(shù)是已知的，但我們現(xiàn)在已經(jīng)將其應(yīng)用于氟化化學(xué)?！?/span>

擴(kuò)大反應(yīng)規(guī)模對(duì)產(chǎn)率沒有不利影響

鑒于反應(yīng)時(shí)間縮短、安全性和后期氟化反應(yīng)在藥物化學(xué)中日益重要，該過程在工業(yè)環(huán)境中可能被證明是有價(jià)值的。到目前為止，這個(gè)過程已經(jīng)進(jìn)行了8克規(guī)模，沒有減少產(chǎn)量。

“將電化學(xué)間歇反應(yīng)轉(zhuǎn)化為流動(dòng)反應(yīng)是實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)廣泛應(yīng)用的非常重要的一步，尤其是在工藝化學(xué)環(huán)境中?！币虼?，將使用HF試劑的氟化反應(yīng)轉(zhuǎn)移到流動(dòng)中，將有助于它們的能力擴(kuò)大阿拉斯泰爾·倫諾克斯他是英國(guó)布里斯托爾大學(xué)的合成電化學(xué)專家。“然而，使用更便宜的電極材料和更高的濃度來證明它們?cè)诠I(yè)上的可行性仍然需要證明更高的規(guī)模?！?/span>

References

This article is open access

B Winterson, T Rennigholtz and Thomas Wirth, Chem. Sci., 2021, DOI: 10.1039/d1sc02123k