微反應(yīng)器裝置小型化提供了極好的反應(yīng)控制以及出色的傳熱和傳質(zhì)。通過在連續(xù)流動(dòng)條件下在微反應(yīng)器或管式系統(tǒng)中進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，可以提高安全性，從而可以利用這些技術(shù)來產(chǎn)生和立即消耗高能中間體。

在連續(xù)流動(dòng)中進(jìn)行反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是有據(jù)可查的。諸如改進(jìn)的傳熱和傳質(zhì)等特性對(duì)于涉及不穩(wěn)定中間體的反應(yīng)特別有用，與分批反應(yīng)相比，它們提供了更好的反應(yīng)控制。這允許化學(xué)空間的潛在擴(kuò)展，獲得以前由于中間體被認(rèn)為太活潑而無法進(jìn)行的反應(yīng)。商業(yè)上可用的流動(dòng)反應(yīng)器的發(fā)展增加了其作為一種使能技術(shù)的采用。這導(dǎo)致該領(lǐng)域在過去十年中迅速發(fā)展，特別是其在生成反應(yīng)性中間體中的應(yīng)用。近年來，已經(jīng)發(fā)表了對(duì)一系列反應(yīng)性中間體（如重氮化合物、乙烯酮和高反應(yīng)性有機(jī)金屬物質(zhì)）的廣泛而詳實(shí)的評(píng)論。

1. 氮烯（Arynes）的生成和誘捕

自 1983 年 Kobayashi 開發(fā)出一種溫和的苯炔生成方法以來，芳烴的合成效用已被廣泛研究。該方法由三甲基甲硅烷基芳基三氟甲磺酸酯和氟化物源生成苯。然后，不穩(wěn)定的苯炔中間體可以與一系列底物反應(yīng)，文獻(xiàn)中發(fā)表了許多例子。已發(fā)現(xiàn)芳烴可用于各種雜環(huán)的經(jīng)濟(jì)逐步合成。

使用芳烴的反應(yīng)通常涉及形成一系列副產(chǎn)物，在某些情況下可以通過仔細(xì)控制反應(yīng)參數(shù)來避免這些副產(chǎn)物。 在連續(xù)流動(dòng)中進(jìn)行反應(yīng)通過改善質(zhì)量和熱傳遞提供了這一點(diǎn)，這防止了局部溫度熱點(diǎn)，當(dāng)以間歇模式進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，有時(shí)會(huì)觀察到局部溫度熱點(diǎn)。

將反應(yīng)從間歇模式轉(zhuǎn)移到連續(xù)流動(dòng)模式時(shí)，通常遇到的一個(gè)問題是試劑的溶解度。通過 Kobayashi 的方法生成芳烴需要存在氟化物源，通常是 CsF；然而，由于其在有機(jī)溶劑中的溶解度有限，因此需要在連續(xù)流動(dòng)中使用替代品。 2016 年，Khadra 和 Organ 報(bào)道了使用四丁基氟化銨 (TBAF) 作為氟化物源，在流動(dòng)中由芳基三氟甲磺酸酯生成苯的原位生成和隨后的 Diels-Alder 反應(yīng)。 Heretsch、Christmann 和同事后來報(bào)道了使用芳基三氟甲磺酸酯來生成芳烴流向合成喹諾酮類藥物。 選擇二氟三苯基硅酸四丁基銨 (TBAT) 作為可溶性氟化物源。將芳烴插入不對(duì)稱酰亞胺的初步優(yōu)化分批進(jìn)行，并在 80 °C 下以適中的 35% 產(chǎn)率得到所需的異構(gòu)體。這歸因于起始酰亞胺的熱分解；然而，需要升高的溫度才能令人滿意地轉(zhuǎn)化為所需的產(chǎn)品。通過將反應(yīng)轉(zhuǎn)移到流動(dòng)中，可以通過使用更短的反應(yīng)時(shí)間和更低的溫度來抑制這種分解。優(yōu)化后，3 可以在 65 °C 下以顯著提高的 52% 產(chǎn)率分離。使用由兩個(gè)注射泵和一個(gè)加熱的 4 mL 反應(yīng)器組成的流動(dòng)裝置，三氟甲磺酸芳基酯和酰亞胺流與 TBAT 流混合并通過盤管反應(yīng)器，停留時(shí)間為 4 分鐘。

圖1.連續(xù)流Aryne–Imide Insertion

苯與疊氮化物的反應(yīng)是有據(jù)可查的。然而，在擴(kuò)大該反應(yīng)的規(guī)模時(shí)，加熱有機(jī)疊氮化物和高反應(yīng)性苯炔中間體會(huì)引起重大的安全問題。最近，Heretsch 小組公開了以類似方式生成的芳烴在流動(dòng)合成苯并三唑中的用途。 使用氬氣驅(qū)動(dòng)試劑，將芳烴前體與有機(jī)疊氮化物和氟化物源混合，并通過停留時(shí)間為 8 分鐘的盤管反應(yīng)器（圖 2）。當(dāng)反應(yīng)在 50 °C 下進(jìn)行時(shí)，以良好的收率獲得了一系列苯并三唑 (4)?？梢阅褪芨鞣N基材，包括二茂鐵基疊氮化物，它們?cè)诩訜釙r(shí)通常會(huì)爆炸。重要的是，反應(yīng)的可擴(kuò)展性通過以 0.33 g/h (0.66 mmol/h) 的產(chǎn)率合成克級(jí) 4a 來證明。使用含有底物溶液的密封樣品瓶實(shí)現(xiàn)放大，使用氬氣流驅(qū)動(dòng)溶液通過反應(yīng)器。

圖2.連續(xù)流中合成Benzotriazoles

芳烴也可以通過涉及二鹵代芳烴的金屬-鹵素交換/消除過程產(chǎn)生。然而，由于所需的低溫和準(zhǔn)確的試劑劑量，這帶來了各種挑戰(zhàn)。得益于改進(jìn)的參數(shù)控制，連續(xù)流動(dòng)中有多個(gè)金屬-鹵素交換反應(yīng)的例子。 2014年，Yoshida group公開了1,2-二鹵代苯的鋰化/脫除連續(xù)流動(dòng)生成苯炔。 苯與芳基鋰反應(yīng)可生成聯(lián)芳基鋰biaryllithium，然后與親電試劑進(jìn)一步反應(yīng)。雖然有用，但聯(lián)芳基鋰具有高反應(yīng)性，由于壽命短，幾乎不可能批量使用。 Yoshida 小組利用閃速化學(xué)的優(yōu)勢(shì)首先在低溫下生成所需的苯炔和隨后的聯(lián)芳基鋰中間體，然后在 -30 °C 下與一系列親電子試劑反應(yīng)以提供所需的聯(lián)芳基產(chǎn)物 5 產(chǎn)率50–73%（圖 3）。使用亞秒級(jí)停留時(shí)間，利用了聯(lián)芳基鋰中間體（biaryllithium intermediate）的高反應(yīng)性。

圖3. 苯炔合成聯(lián)芳基化合物

類似地，He 和 Jamison 報(bào)道了通過在流動(dòng)的苯中添加有機(jī)鎂物質(zhì)來生成格氏試劑。 將 1,2-二鹵代苯與有機(jī)鎂物質(zhì)反應(yīng)，然后使用壓縮空氣進(jìn)行原位氧化，以中等收率產(chǎn)生苯酚 7。 流動(dòng)裝置采用伸縮方法，在室溫下初始生成有機(jī)鎂物種，然后在 80-120 °C 生成苯，然后在 -25 °C 進(jìn)行氧化（圖 4）。 生成苯所需的溫度取決于前體對(duì)金屬-鹵素交換的敏感性，1,2-二溴苯在 80 °C 時(shí)具有足夠的反應(yīng)性。

圖4.苯炔連續(xù)流動(dòng)合成酚類

在排出 CO2 和 N2 之后，2-氨基苯甲酸的重氮化可用于生成芳烴。然而，這種反應(yīng)有幾個(gè)危險(xiǎn)，特別是在擴(kuò)大規(guī)模時(shí)。重氮鹽具有潛在爆炸性；除了生成的苯炔中間體的高反應(yīng)性和氣體的形成之外，該反應(yīng)還可能難以安全地大規(guī)模進(jìn)行。已經(jīng)報(bào)道了苯胺的連續(xù)流動(dòng)重氮化的幾個(gè)例子。 2012 年，Ley 小組報(bào)道了鄰氨基苯甲酸的連續(xù)流動(dòng)重氮化和隨后生成苯炔，隨后與環(huán)戊二烯發(fā)生 Diels-Alder 反應(yīng)。 使用在線質(zhì)譜法可以監(jiān)測(cè)反應(yīng)，并突出顯示在苯形成過程中產(chǎn)生的潛在危險(xiǎn)副產(chǎn)物。最近，Tan 及其同事報(bào)道了使用 2-硝基芐合成 5-nitro-1,4-dihydro-1,4-methannaphthalene，這是一種有用的藥物中間體。使用伸縮方法，由異戊醇合成亞硝酸異戊酯，隨后與 6-硝基-2-氨基苯甲酸反應(yīng)形成相應(yīng)的重氮鹽。該重氮鹽在環(huán)戊二烯存在下的熱分解提供產(chǎn)物8，產(chǎn)率為85%（圖5）。反應(yīng)規(guī)模擴(kuò)大到產(chǎn)生 242 克產(chǎn)品（~2.4 克/分鐘），與批次相比提供了顯著的改進(jìn)。

圖5.5-Nitro-1,4-dihydro-1,4-methannaphthalene 的伸縮合成

    形成苯的類似方法涉及苯甲酸三嗪的光化學(xué)分解，其產(chǎn)生苯并釋放乙酰胺、N2 和 CO2。 最近，Bracken 和 Baumann 報(bào)道了利用流動(dòng)反應(yīng)器對(duì)光化學(xué)過程的有利特性，連續(xù)光化學(xué)生成苯。通過精確的溫度控制和光源的選擇，苯環(huán)加合物可以以良好的收率成功分離。 使用 365 nm LED 和背壓調(diào)節(jié)器 (BPR)，演示了使用一系列疊氮化物、二烯和 sydones 作為反應(yīng)伙伴的光化學(xué)過程（圖 6）。 通過以 4.4 mmol/h 的通量合成 2H-吲唑 11 突出了該工藝的可擴(kuò)展性，而使用類似的批量設(shè)置很難實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。

圖6. 苯炔的光化學(xué)生成

2. 在連續(xù)流動(dòng)中使用卡賓

碳烯類化合物在有機(jī)合成中有廣泛的應(yīng)用，特別是在環(huán)丙烷反應(yīng)和碳?xì)洳迦敕磻?yīng)中。碳烯通常通過光化學(xué)分解或前驅(qū)體與過渡金屬反應(yīng)生成碳烯。游離卡賓通常比相應(yīng)的卡賓更具反應(yīng)性，需要精確控制才能利用。

在連續(xù)流動(dòng)中進(jìn)行反應(yīng)允許通過施加背壓將溶劑加熱到其在大氣壓下的沸點(diǎn)以上。這允許反應(yīng)在比分批可能的溫度更高的溫度下進(jìn)行（不使用加壓反應(yīng)容器），這可以提供更短的反應(yīng)時(shí)間和更高的生產(chǎn)率。

2016 年，Charette 小組利用這一特性開發(fā)了一個(gè)可擴(kuò)展的平臺(tái)，用于合成二氟環(huán)丙烷和丙烯。 TMSCF3 作為二氟卡賓源的使用先前已在批次中報(bào)告過，但需要 2 小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間，并且在二氟環(huán)丙烯的情況下，將 THF 加熱至 110 °C。 由此產(chǎn)生的流動(dòng)裝置由配備有加熱至 120 °C 的 10 mL 盤管反應(yīng)器和 8 bar BPR 的 Vapourtec R 系列反應(yīng)器組成。 所需的二氟環(huán)丙烷/丙烯 (14/15) 在 10 分鐘內(nèi)由相應(yīng)的烯烴/炔烴合成。 為了證明該方法的可擴(kuò)展性，環(huán)丙烷 14a 由相應(yīng)的烯烴以多克規(guī)模合成（圖 7）。

圖 7. 流動(dòng)中二氟卡賓的生成

        生成二鹵代卡賓的另一種方法是氯仿在 NaOH 和通常的相轉(zhuǎn)移催化劑 (PTC) 存在下的反應(yīng)。該方法常用于二氯環(huán)丙烷的合成；然而，由于兩相混合物的混合不良，它可能效率低下，導(dǎo)致產(chǎn)生不溶性副產(chǎn)物。由于在微反應(yīng)器和中反應(yīng)器中觀察到的改進(jìn)的傳質(zhì)，在流動(dòng)中進(jìn)行反應(yīng)可以改善混合效果。由于發(fā)生相分離，隨著停留時(shí)間的增加，這種混合效率會(huì)在雙相反應(yīng)過程中下降。最近，Kappe 小組開發(fā)了一種用于合成二氯環(huán)丙烷的連續(xù)流動(dòng)平臺(tái)，該平臺(tái)利用這種以二甲基乙胺作為 PTC 的水/氯仿體系。使用標(biāo)準(zhǔn) T 型混合器，實(shí)現(xiàn)了分段流動(dòng)；然而，觀察到環(huán)己烯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二氯環(huán)丙烯的轉(zhuǎn)化率隨著停留時(shí)間的增加而趨于平穩(wěn)，這是由于在更長的停留時(shí)間下發(fā)生的相分離（5 分鐘后轉(zhuǎn)化率為 50%，10 分鐘后轉(zhuǎn)化率為 56%）。通過工藝優(yōu)化，可以通過使用含有 PTFE 珠的填充床反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)一致的乳液。這改進(jìn)了混合并導(dǎo)致環(huán)己烯完全轉(zhuǎn)化為所需的環(huán)丙烷，以 97% 的產(chǎn)率提供產(chǎn)物（80°C，4 分鐘停留時(shí)間）。然后通過以十克規(guī)模以高產(chǎn)率和吞吐量合成環(huán)丙貝特甲酯17，證明了該系統(tǒng)的可擴(kuò)展性（圖8）。

圖8. 環(huán)丙貝特甲酯17的連續(xù)流動(dòng)合成

與在相對(duì)苛刻的條件下產(chǎn)生的所討論的卡賓相反，金屬卡賓可以在低溫下提供類似卡賓的反應(yīng)性。金屬類碳烯通常由與金屬 (M) 和離去基團(tuán) (X) 結(jié)合的四配位碳原子組成。  然后卡賓物質(zhì)可以通過 MX 的損失轉(zhuǎn)移到反應(yīng)性伙伴。這種反應(yīng)性的一個(gè)廣為人知的例子是西蒙斯-史密斯反應(yīng)。

2019 年，Kappe 小組報(bào)告了從溴甲基鋰生成鋰-類碳烯化合物，并隨后與酮反應(yīng)形成連續(xù)流動(dòng)的環(huán)氧化物。最近，Luisi 小組披露了在流動(dòng)中使用氯碘甲基鋰類化合物從相應(yīng)的酮直接合成 α-氯醛。 通過氯碘甲烷與 LDA 反應(yīng)可以形成所需的類卡賓 20。在 -78 °C 下使用二苯甲酮的一鍋“內(nèi)部淬火”分批程序，以 55% 的收率分離所需的 α-氯醛。然而，在 1 分鐘后（外部淬火）加入酮反應(yīng)伙伴之前預(yù)形成類卡賓會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)率顯著降低 18%。為了確定鋰卡賓的壽命，使用 CD3OD 在流動(dòng)中的不同溫度和反應(yīng)時(shí)間下淬滅活性物質(zhì)。 -20 °C 下 330 ms 的停留時(shí)間對(duì)于最大化類胡蘿卜素的生成（94% 回收率）是最佳的。通過將溫度降低到-78°C，該壽命可以進(jìn)一步增加到9.4 s。合成了一系列 α-氯醛，總停留時(shí)間為 10.8 秒（圖9）。與外部驟冷分批方法相比，觀察到產(chǎn)率顯著增加。值得注意的是，一些底物需要隨后的酸處理以促進(jìn)氯環(huán)氧化物 21 的 Meinwald 型重排為所需的醛。

圖9. 鋰-碳烯的連續(xù)流動(dòng)生成

由重氮化合物產(chǎn)生的銠金屬卡賓是一些最常用的卡賓來源。在間歇過程中，這通常涉及使用難以回收的可溶性二銠催化劑。由于催化劑的巨大費(fèi)用，最大化這些配合物的周轉(zhuǎn)次數(shù)和可回收性是至關(guān)重要的。在連續(xù)流動(dòng)模式下使用固定化試劑是提高此類試劑效率的常用方法。當(dāng)?shù)孜锿ㄟ^反應(yīng)器時(shí)，它們會(huì)經(jīng)歷局部過量的催化劑/試劑 ，這通常會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間縮短。此外，這些反應(yīng)器的可重復(fù)使用性被證明是有利的。

2018 年，Yoo、Rackl 和同事披露了利用這些特性開發(fā)的流動(dòng)反應(yīng)器。通過將他們先前報(bào)道的方法結(jié)合使用聚合物負(fù)載的 N-碘對(duì)甲苯磺酰胺 (PS-SO2NIK) 樹脂從相應(yīng)的腙中流動(dòng)合成重氮化合物，與固定化二銠中空纖維反應(yīng)器，開發(fā)了一種用于 C-H 官能化反應(yīng)的伸縮系統(tǒng)。將二銠催化劑接枝到嵌入二氧化硅顆粒的聚合物纖維上，隨后用聚四氟乙烯包裹，以提供不可滲透的管式反應(yīng)器。連續(xù)流動(dòng)裝置由 PS-NIK 樹脂填充柱組成，其輸出物在 T 型混合器中與所需的偶聯(lián)配對(duì)物混合，并通過含有 Na2S2O3 和分子篩的柱，以從重氮形成反應(yīng)中去除雜質(zhì)。該第二個(gè)柱連接到Rh-固定化反應(yīng)器。使用手性 Rh 催化劑，進(jìn)行了一系列環(huán)丙烷化和 C-H 插入反應(yīng)，產(chǎn)率與之前的批次結(jié)果相當(dāng)。對(duì)催化劑可回收性的研究發(fā)現(xiàn)，在 10 次使用后，4-甲氧基甲苯的芐基 C-H 插入的產(chǎn)率從 74% 略微下降至 65%，對(duì)映選擇性保持在 89-86% ee 相對(duì)穩(wěn)定。

最近，Masuda 及其同事報(bào)道了在連續(xù)流動(dòng)中使用負(fù)載在氮摻雜碳上的 Rh 納米顆粒作為固體配體。 研究了重氮酯的 N-H 插入以合成手性胺，據(jù)報(bào)道的吞吐量高達(dá) 4 g/天。 Maguire 小組還報(bào)道了重氮化合物的伸縮合成和隨后使用 Rh 催化劑的 S-H 插入。

生成卡賓的另一種方法是重氮烷烴的光化學(xué)分解。 各種重氮酯吸收可見光區(qū)域的光，在失去氮后生成相應(yīng)的卡賓。在流動(dòng)中進(jìn)行光化學(xué)反應(yīng)提供了各種優(yōu)勢(shì)，主要源于更短的路徑長度，允許對(duì)溶液進(jìn)行更強(qiáng)烈和更均勻的照射。

Ley 小組的重要貢獻(xiàn)證明了使用惡二唑啉作為非穩(wěn)定重氮物質(zhì)的前體，這些物質(zhì)在連續(xù)光化學(xué)條件下轉(zhuǎn)化為各種有價(jià)值的產(chǎn)品。 最近，Koenigs 小組報(bào)道了使用藍(lán)光（470 nm）在流動(dòng)中從芳基重氮酯生成卡賓。研究了炔烴的環(huán)丙烯化和硫化物的 Doyle-Kirmse 重排。雖然反應(yīng)分批順利進(jìn)行，相應(yīng)的卡賓成功地生成并被多種底物捕獲，但反應(yīng)時(shí)間很長（16 小時(shí)），并且產(chǎn)品的產(chǎn)量很低。苯乙炔與 2-重氮-2-苯乙酸甲酯的環(huán)丙烯化反應(yīng)轉(zhuǎn)移至流動(dòng)裝置。使用玻璃微反應(yīng)器 (1.0 mL)，該反應(yīng)器使用與分批相同的光源 (3 W LED，470 nm) 進(jìn)行照射，反應(yīng)時(shí)間可以減少到 5 小時(shí)，盡管吞吐量沒有提高。盡管產(chǎn)量下降（99% 至 72%），但將光源的功率增加到 24 W，通過將反應(yīng)時(shí)間減少到 0.5 小時(shí)來提高生產(chǎn)率。使用類似的設(shè)置，Koenigs 小組還報(bào)告了使用重氮酯連續(xù)流動(dòng)環(huán)丙烷化苯乙烯。

類似的反應(yīng)性也可以通過二氮丙啶的光化學(xué)分解來實(shí)現(xiàn)。2021 年，Ollevier 小組報(bào)告了使用二氮丙啶獲得三氟甲基環(huán)丙烯的情況。 研究了一系列光源和二氮丙啶前體用于二苯乙炔的環(huán)丙烯化。正如預(yù)期的那樣，光源的波長取決于起始二氮丙啶的結(jié)構(gòu)和吸光度分布，其中一些二氮丙啶在 420 nm 處具有活性，而另一些則需要更高能的光（405 或 380 nm）。發(fā)現(xiàn)最佳反應(yīng)條件是在 25°C 下停留 5 分鐘。使用這些條件，合成了一系列環(huán)丙烯（方案 10）。對(duì)批次和流量的比較發(fā)現(xiàn)，除了批次產(chǎn)率較低外，部分轉(zhuǎn)化需要顯著更長的反應(yīng)時(shí)間（24 小時(shí)）。以 10 毫摩爾規(guī)模進(jìn)行二苯乙炔環(huán)丙烯化以提供 23a，50 分鐘后以數(shù)克規(guī)模分離產(chǎn)物，盡管產(chǎn)率低于小規(guī)模觀察到的產(chǎn)率（73% 對(duì) 93%）。

圖10. 乙炔的光化學(xué)環(huán)丙烯化

除了用作化學(xué)計(jì)量試劑外，卡賓還可以作為分子內(nèi)反應(yīng)的關(guān)鍵中間體，正如鮑曼基團(tuán)在查耳酮的光化學(xué)環(huán)化中所觀察到的那樣。在先前研究查爾酮分子內(nèi)環(huán)化以合成喹啉的工作的基礎(chǔ)上，最近的一項(xiàng)研究利用了帶有炔基的查爾酮。帶有炔烴的查耳酮24的輻照產(chǎn)生了復(fù)雜的多環(huán)產(chǎn)物26a。在使用可調(diào)諧高功率 LED 光源 (365 nm) 進(jìn)行 7 分鐘的短暫照射后，該產(chǎn)品可以以高達(dá) 81% 的產(chǎn)率進(jìn)行分離。利用與光化學(xué)流動(dòng)過程相關(guān)的優(yōu)勢(shì)，將反應(yīng)擴(kuò)大到 1 小時(shí)以提供 1.85 g 的 26a (5.5 mmol/h)，然后將其用于確定這種意想不到的級(jí)聯(lián)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。在對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行計(jì)算研究后，證實(shí)該產(chǎn)物是通過關(guān)鍵的卡賓中間體 25 形成的，然后是隨后的去甲卡二烯形成和電環(huán)化反應(yīng)。

圖11. 查爾酮通過卡賓中間體的不尋常光化學(xué)重排

3. 連續(xù)流動(dòng)中的氮烯

氮烯（Nitrenes）是形成 C-N 鍵的關(guān)鍵中間體，其反應(yīng)性與其含碳等價(jià)物卡賓的反應(yīng)性相似。  近幾十年來，氮烯反應(yīng)的發(fā)展有了顯著的發(fā)展，現(xiàn)在包括烯烴的氨基羥基化、環(huán)加成和各種級(jí)聯(lián)反應(yīng)。 氮烯的一個(gè)常用反應(yīng)是烯烴的氮丙啶化。由于氮丙啶在親核試劑存在下具有開環(huán)的傾向，因此可用作獲得其他含氨基化合物的有用的反應(yīng)性中間體。然而，氮丙啶由于其作為烷化劑的高效力而具有固有的毒性。因此，必須限制使用這些化合物時(shí)的暴露。

2016 年，Shipman 小組報(bào)告了氮丙啶的望遠(yuǎn)鏡連續(xù)流動(dòng)合成及其隨后的開環(huán)。 (58) 芳基磺酰亞氨基苯碘烷可用作氮烯前體；然而，一些常用的衍生物，例如基于甲苯磺酰基和苯磺?；到y(tǒng)的衍生物（PhI = NTs 和 PhI = NNs）不溶于有機(jī)溶劑，因此不適合在流動(dòng)中使用。通過對(duì)亞氨基碘烷結(jié)構(gòu)進(jìn)行改性，可以提高溶解度。 (59) 使用亞氨基碘烷 27 作為氮烯前體，在四（吡啶）銅 (II) 三氟甲磺酸鹽（10 mol%）和烯烴（10 equiv）存在下，使用芯片反應(yīng)器（體積= 4.5 毫升)。由于一些氮丙啶被證明是不穩(wěn)定的，因此設(shè)計(jì)了一個(gè)伸縮系統(tǒng)，其中通過第二個(gè)芯片反應(yīng)器加入親核試劑將提供所需的氨基化合物（圖12）。

圖12. 氨基化合物29通過氮丙啶28的伸縮合成

盡管報(bào)道了各種銅催化的氮烯形成反應(yīng)，但許多反應(yīng)需要使用與連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)不相容的不溶性催化劑。為了克服這個(gè)問題，諾華的一個(gè)小組最近報(bào)道了使用銅盤管反應(yīng)器作為不溶性 Cu2O 的替代品，用于通過氮烯中間體環(huán)化芳基疊氮化物。 雖然該反應(yīng)在批處理中有效地進(jìn)行，但需要安全且可擴(kuò)展的反應(yīng)來大規(guī)模合成 2H-吲唑中間體。在流動(dòng)模式下，避免了與潛在爆炸性疊氮化物的接觸。此外，該裝置使用從相應(yīng)的氨基醛開始的伸縮工藝以 8.4 g/h 的高通量提供了 217 g 所需產(chǎn)品。

類似地，烯烴的氮丙啶化可以在替代金屬催化劑（如釕）的存在下進(jìn)行，Rossi 等人在連續(xù)流動(dòng)中報(bào)道了這一點(diǎn)。 簡單的設(shè)置由一個(gè)小型線圈反應(yīng)器 (500 μL) 和一個(gè)注射泵組成，用于計(jì)量試劑。使用所需的烯烴作為反應(yīng)溶劑和 Ru-卟啉催化劑，當(dāng)加熱至 120 °C 時(shí)，可以在 30 分鐘內(nèi)以中等至高產(chǎn)率（55-98%）分離相應(yīng)的氮丙啶。與分批模式相比，在流動(dòng)中進(jìn)行反應(yīng)并沒有提供任何產(chǎn)率或生產(chǎn)率改進(jìn)；然而，它確實(shí)避免了與處理有機(jī)疊氮化物相關(guān)的安全問題。

如 Lebel 組所述，氮烯也可用于硫化物的胺化。 2,2,2-三氯乙基-N-甲磺氧基氨基甲酸酯 (TrocNHOMs) 與硫化物或亞砜在堿和 FeCl2 存在下的反應(yīng)以中等至良好的產(chǎn)率提供相應(yīng)的亞砜和亞砜亞胺。使用 1-丁基咪唑作為堿來代替不溶性鹽形成離子液體副產(chǎn)物允許反應(yīng)從批次轉(zhuǎn)移到流動(dòng)。雖然可以在分批條件下分別在 15 和 60 分鐘內(nèi)合成一系列亞磺胺和亞砜亞胺，但將反應(yīng)轉(zhuǎn)移到流動(dòng)將這些時(shí)間減少到 1-10 分鐘（圖13）。在一些底物中觀察到產(chǎn)率的提高，并且可能獲得不能批量分離的化合物。

圖13. 硫化物和亞砜的連續(xù)流動(dòng)胺化

2016年，Lebel小組還以有機(jī)疊氮化物為氮烯源，實(shí)現(xiàn)了硫化物和亞砜的胺化。 (63) 他們發(fā)現(xiàn)在 Fe(acac)3 和 UV-A 光 (365 nm) 的存在下，三氯乙氧基磺酰疊氮化物 (TcesN3) 可用于硫化物和亞砜的胺化。 使用由包裹在 8 W UV-A 管周圍的 PFA 管組成的定制光化學(xué)反應(yīng)器，在 50-90 分鐘內(nèi)分離出相應(yīng)的亞磺胺 (32) 和亞砜亞胺 (33)（圖 14）。 使用 TsN3 或 TrocN3 等替代疊氮化物不會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物形成。

圖14. Photochemical Amination of Sulfides and Sulfoxides via Iron Nitrenoid

        雖然氮丙啶反應(yīng)通常使用類氮化合物進(jìn)行，但由于其高反應(yīng)性和不穩(wěn)定性，游離氮烯的使用具有挑戰(zhàn)性。與卡賓一樣，氮烯可以以三重態(tài)或單重態(tài)存在，兩種狀態(tài)都具有不同的反應(yīng)性。三線態(tài)碳乙氧基氮烯選擇性地與烯烴反應(yīng)形成氮丙啶，而它們的單線態(tài)對(duì)應(yīng)物同時(shí)經(jīng)歷胺化和氮丙啶化。 Yoon 小組使用三重態(tài)敏化劑發(fā)現(xiàn)使用 TrocN3 可以實(shí)現(xiàn)選擇性光化學(xué)氮丙啶化。 使用藍(lán)光 (464 nm) 和 Ir 光催化劑，在 20 小時(shí)內(nèi)（0.4 mmol 規(guī)模）分批合成了一系列氮丙啶。改用能量更高的光源 (315 nm) 會(huì)導(dǎo)致競(jìng)爭性烯丙基胺化過程。通過轉(zhuǎn)移到流動(dòng)，反應(yīng)時(shí)間可以減少到 2.3 小時(shí)，以提供與批次相似的產(chǎn)率的 34。與批處理模式相比，該過程的擴(kuò)展在 16 小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生了 785 mg 的產(chǎn)品，相當(dāng)于生產(chǎn)率提高了 10 倍以上（圖 15）。

圖15. 使用三重態(tài)氮的光化學(xué)氮丙啶

在某些情況下，單線態(tài)氮烯的生成是有利的，正如 Seeberger 及其同事在制備 3H-氮雜酮中所報(bào)道的那樣。芳基疊氮化物在水存在下的光解被利用來獲得一系列 3H-azepinones。 該反應(yīng)通過由單線態(tài)氮烯形成的 2H-氮丙啶的擴(kuò)環(huán)進(jìn)行，相應(yīng)的三線態(tài)氮烯發(fā)生二聚反應(yīng)，得到不希望的重氮化合物。 流動(dòng)裝置由圍繞中壓汞燈的 FEP 盤管反應(yīng)器組成，該反應(yīng)器以中等至良好的產(chǎn)率提供一系列 3H-氮雜酮，停留時(shí)間為 30 分鐘。 雖然產(chǎn)率與批次相當(dāng)，但在流動(dòng)中進(jìn)行反應(yīng)提供了一種更具可擴(kuò)展性的過程。

4.結(jié)論

使用小型連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)可以有效利用高反應(yīng)性中間體。 通過將高質(zhì)量和熱傳遞相結(jié)合，除了提高光化學(xué)反應(yīng)的效率外，流動(dòng)化學(xué)還提供了獲得以前未描述的反應(yīng)性的途徑。 這提供了進(jìn)入以前無法獲得的化學(xué)空間并加速發(fā)現(xiàn)新反應(yīng)的機(jī)會(huì)。 雖然本文描述的一些領(lǐng)域仍然不發(fā)達(dá)，特別是氮烯的使用，但流動(dòng)方法的發(fā)展可能會(huì)加速它們的廣泛使用并推動(dòng)該領(lǐng)域的新創(chuàng)新。

Continuous Flow Technology as an Enabler for Innovative Transformations Exploiting Carbenes, Nitrenes, and Benzynes

https://doi.org/10.1021/acs.joc.2c00963