芐位氧化能夠?qū)⑼榛紵N轉(zhuǎn)化為具有價(jià)值的含氧產(chǎn)物，是學(xué)術(shù)界和工業(yè)界一直積極探索的重要轉(zhuǎn)化。例如，甲苯和對二甲苯在氧氣條件下的催化氧化應(yīng)用于工業(yè)上苯甲酸和對苯二甲酸的大規(guī)模生產(chǎn)。此外，通過相應(yīng)甲苯的電化學(xué)氧化，能夠?qū)崿F(xiàn)4-甲氧基苯甲醛和4-叔丁基苯甲醛的千噸級制備。盡管通過C(sp3)-H氧化得到羰基化合物的方法取得了長足的進(jìn)展，但選擇性芐位氧化生成芐醇，尤其是以安全、經(jīng)濟(jì)的方式生產(chǎn)，仍然是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。

相較于瓶式間歇式反應(yīng)器，電化學(xué)持續(xù)流動(dòng)微反應(yīng)器因其較大的表面積-體積比以及優(yōu)越的傳質(zhì)效果，能顯著提升反應(yīng)轉(zhuǎn)化率。其較小的電極間距能減少電解質(zhì)的使用，而較短的保留時(shí)間則有助于防止產(chǎn)物過度氧化分解。在之前的研究中，徐海超課題組對持續(xù)流動(dòng)電合成裝置的模塊化設(shè)計(jì)及合成應(yīng)用進(jìn)行了深入探討（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6650; Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 11237; Nat. Commun., 2022, 13, 3945; Nat. Commun. 2021, 12, 6629）?；谶@些研究，他們通過持續(xù)流動(dòng)電合成方法成功實(shí)現(xiàn)了芐位C(sp3)–H的高選擇性單氧化反應(yīng)。在這個(gè)電化學(xué)反應(yīng)中，產(chǎn)生的三氟醋酸酯中間體因其較高的氧化電位能夠防止其進(jìn)一步氧化，最后在水解過程中形成芐醇。該電化學(xué)方法具有廣泛的底物范圍，優(yōu)秀的位點(diǎn)選擇性，且無需添加催化劑、化學(xué)氧化劑或額外電解質(zhì)。反應(yīng)機(jī)制主要通過順序電子/質(zhì)子轉(zhuǎn)移而并非氫原子轉(zhuǎn)移HAT, 其關(guān)鍵的反應(yīng)中間體為三氟乙酸酯。主要反應(yīng)過程如下：含芐基C(sp3)–H底物在陽極發(fā)生氧化去質(zhì)子化，生成芐基自由基，其進(jìn)一步氧化生成芐基碳正離子，與三氟乙酸鹽反應(yīng)生成三氟乙酸酯，最終的芐醇產(chǎn)品通過水處理過程中酯的水解獲得。其不僅提供了一種有效且經(jīng)濟(jì)的方式將烷基芳烴轉(zhuǎn)化為高附加值的芐醇，還能實(shí)現(xiàn)復(fù)雜藥物分子和天然產(chǎn)物的后期氧化修飾。在瓶式反應(yīng)放大過程中，往往需要重新優(yōu)化反應(yīng)條件，這既耗時(shí)又費(fèi)力，且成本高昂。然而，持續(xù)流動(dòng)電合成方法則可以通過多通道連續(xù)生產(chǎn)，直接進(jìn)行反應(yīng)放大，無需再次優(yōu)化反應(yīng)條件。例如，利用20個(gè)并聯(lián)反應(yīng)通道，就能在4小時(shí)內(nèi)生產(chǎn)出115克的醇產(chǎn)物。

Continuous Flow Electrochemistry Enables Practical and Site-Selective C–H Oxidation （2023）

https://doi.org/10.1002/anie.202310138