手性化合物具有多種生物活性，已成為制藥行業(yè)的重要興趣。同時(shí)，“手性記憶”的概念已被證明是不對稱合成的有力工具，而流動(dòng)化學(xué)已開始興起，它是一種新的使能技術(shù)，可為現(xiàn)代化學(xué)家提供不斷增加的技術(shù)。在這里，我們采用了一種新的簡單的電化學(xué)微反應(yīng)器設(shè)計(jì)來氧化L-脯氨酸衍生物在室溫下連續(xù)流動(dòng)。與分批相比，通過微流反應(yīng)器進(jìn)行有機(jī)電合成是有利的，因?yàn)樗鼈冊试S更短的反應(yīng)時(shí)間，優(yōu)化和規(guī)?；?，更安全的工作環(huán)境以及高選擇性（例如，減少過氧化）。流動(dòng)電化學(xué)反應(yīng)器還提供高的表面體積比，并且由于極短的電極間距離而具有排除支持電解質(zhì)的可能性。通過在室溫下分批和分批比較Hofer Moest型電化學(xué)氧化，我們得出結(jié)論，連續(xù)流電解優(yōu)于分批，產(chǎn)生了良好的收率（71％）和更高的對映體過量（64％）。

分批處理取決于試劑的濃度，它們在容器中的體積以及在給定溫度下進(jìn)行反應(yīng)的時(shí)間。在流動(dòng)過程是依賴于試劑的濃度，它們的流速，反應(yīng)器體積和總體流動(dòng)速率。最佳流量條件是允許以最大可能的流量實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)換。流動(dòng)使反應(yīng)混合物流經(jīng)通道，在離開反應(yīng)器之前它們可在接合處被截取，加熱，冷卻或輻照。反應(yīng)將一直持續(xù)到不再引入試劑為止，從而使水垢變得取決于時(shí)間而不是容器的體積，并易于進(jìn)行高壓反應(yīng)（通過添加背壓調(diào)節(jié)器）。因?yàn)橐子诘牧鲃?dòng)參數(shù)控制的，這并不奇怪，在反應(yīng)器技術(shù)的進(jìn)步顯著在上升。

通過加深對控制參數(shù)，傳熱，傳質(zhì)和有效混合的了解，近來化工領(lǐng)域的流動(dòng)技術(shù)進(jìn)步引入了設(shè)備小型化的概念，試圖以改良的方式處理難以處理的試劑的化學(xué)系統(tǒng)，相比于常規(guī)的間歇方法。可以在每單位時(shí)間更多數(shù)量的所需產(chǎn)品方面?zhèn)鬟f這種改進(jìn)，可能涉及或不涉及物質(zhì)多個(gè)階段的快速反應(yīng)，可以不間斷地運(yùn)行，從而減少了有害化學(xué)物質(zhì)對操作人員的暴露。而且，用于篩選所需的材料數(shù)量更少，并且最終使用戶對選擇性，效率進(jìn)行了增強(qiáng)的控制，因此，可以使用更綠色的屬性進(jìn)行合成。由于電極之間的距離非常?。?/span>μm范圍），因此會形成溶劑產(chǎn)生的電離離子，并可以充當(dāng)系統(tǒng)電解質(zhì)。這是由于在兩個(gè)緊密定位的電極能夠電對的擴(kuò)散層。另外，通道的小直徑實(shí)現(xiàn)了高傳熱能力。但流量設(shè)置存在一些困難，包括有限的流速，拆卸和清潔，管內(nèi)固體物質(zhì)的處理問題，這些問題可能導(dǎo)致堵塞，壓力下降以及復(fù)雜性而對于微反應(yīng)器技術(shù)中反應(yīng)條件最優(yōu)化。

眾所周知，在不存在任何外部因素（例如手性助劑）的情況下，將對映純的sp 3雜交中心與sp 2進(jìn)行三角關(guān)系化將得到均等/外消旋混合物的產(chǎn)物。但是，仍然存在一種稱為“手性記憶”（MOC）的現(xiàn)象，其中在三個(gè)特定條件下，可以在某種程度上在產(chǎn)品種類中保留原始的立體化學(xué)，如圖 1?所示。必須滿足的條件是：（i）必須以對映選擇性的方式在原料的立體中心形成中間手性物種，（ii）該手性中間體必須不易于消旋，并且（iii）手性中間體必須以高立體特異性進(jìn)行反應(yīng)-與消旋化相比，對產(chǎn)物形成的反應(yīng)性增強(qiáng)。

手性記憶（Memory of Chirality，MOC）是一個(gè)很大的話題，它通過烯醇酸酯，陰離子，自由基或陽離子中間體發(fā)生。在這里，我們僅關(guān)注陽離子中間體。在這項(xiàng)工作中合成的化合物是基于具有酰胺官能團(tuán)的1-脯氨酸的衍生物。由于此類化合物參與復(fù)雜的人工和天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)（例如蛋白質(zhì)，藥理化合物）以及生物過程（例如酶催化，血紅蛋白和抗體），因此引起了人們的關(guān)注。肽是脯氨酸衍生物的一種非常常見的形式，具有多種用途。例如，Gly-Pro-Glu具有神經(jīng)保護(hù)作用，可能參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）并且嗎啡肽已被發(fā)現(xiàn)用作選擇性的阿片受體激動(dòng)劑。這類化合物還可以在諸如卡托普利的藥物中找到，它們可以用作血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，緩解高血壓，充血性心力衰竭，糖尿病引起的腎臟問題并改善心臟病發(fā)作后的生存率。

最近，在結(jié)合MOC概念的同時(shí)，含脯氨酸衍生物的化合物的使用已擴(kuò)展到天然產(chǎn)物的合成。2015年，Kim等人在合成天然海洋生物堿Penibruguieramine A（PA）中，脯氨酸被用作唯一的手性來源。在2018年，Hu和他的同事們擴(kuò)展了這種方法，以合成PA，6（R）-和6（S）-氟代penibruguieramine 的氟類似物。最近，Mambrini等。結(jié)合了MOC，微反應(yīng)器流動(dòng)化學(xué)和閃蒸化學(xué)的概念以提供大規(guī)模的L-烯丙酸通過2.4當(dāng)量的烯醇化烷基化。LDA和5當(dāng)量 據(jù)報(bào)道，四氫呋喃中的烯丙基碘的停留時(shí)間少于三分鐘。在它們的流路系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)了高轉(zhuǎn)化率和對映體過量值，與批次的對應(yīng)值相當(dāng)，但是，流中使用的反應(yīng)溫度必須與批次的相似，介于-50至-78°C之間。在2019年，MOC擴(kuò)展到（R）-Boc-2-甲基脯氨酸的合成，這是聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑veliparib的前體。作者能夠在四個(gè)步驟中不使用色譜法以99.6％ee（64％的收率）生產(chǎn)數(shù)千克的前體，然后將其再分三步進(jìn)行處理，從而以66％的收率獲得維利帕利。顯然，MOC是不對稱合成中有趣且功能強(qiáng)大的工具，從此我們從這種現(xiàn)象以及脯氨酸衍生物的生產(chǎn)要求中獲得了啟發(fā)，并將這種動(dòng)機(jī)擴(kuò)展到在室溫下使用流動(dòng)電化學(xué)。

陽離子性手性記憶的第一個(gè)例子是在2000年由Matsumura等人報(bào)道的，他們使用了在甲醇中的N-苯甲?；z氨酸衍生物的間歇電化學(xué)氧化，在? 20°下得到N，O-乙縮醛（圖 2）。 然而，他們指出，它們的反應(yīng)的對映體過量通常非常低。類似地，相同團(tuán)置換的升-絲氨酸為升-脯氨酸組分（1），其優(yōu)化的條件下，得到46％對映體過量?？紤]到上述要點(diǎn)，突出了脯氨酸衍生物和MOC的吸引力，我們以該反應(yīng)為例，對應(yīng)于1到2的轉(zhuǎn)化（如圖3所示 ），該反應(yīng)不能令人滿意地進(jìn)行分批處理，并進(jìn)行了在我們設(shè)計(jì)的微反應(yīng)器中在室溫下進(jìn)行電化學(xué)的連續(xù)流動(dòng)（請參閱S1和S2），其性能已與常規(guī)批處理方法進(jìn)行了比較。我們的發(fā)現(xiàn)證明，流動(dòng)性不僅具有出色的性能，而且甚至比批次的性能還要好，因此說明了連續(xù)流動(dòng)是令人興奮的新技術(shù)，是推動(dòng)現(xiàn)代化學(xué)發(fā)展的必要技術(shù)。

圖2 N-苯甲?；z氨酸衍生物的電化學(xué)氧化。

圖3、（[1，1'-聯(lián)苯] -2-羰基）-1-脯氨酸（1）的電化學(xué)氧化為脯氨酸衍生物（R）-[1,1'-聯(lián)苯] -2-基（2-甲氧基吡咯烷-1- yl）甲酮（2）。

輔助信息（SI）中描述了從芴酮合成1-脯氨酸衍生物2的完整策略。最后一個(gè)重要步驟是L-脯氨酸衍生物1的電化學(xué)氧化，已通過兩種方法篩選了反應(yīng)條件。首先，分批將1溶解在NaOMe的MeOH溶液中，并在未分開的電化學(xué)槽中攪拌。對于在? 30°C下進(jìn)行的反應(yīng)，將槽浸入乙腈中的干冰浴中。其次，在連續(xù)流動(dòng)中，1除非將反應(yīng)用支持電解質(zhì)（NaOMe）篩選，否則將其僅溶于MeOH。將該溶液放入注射器中，并通過注射泵注入電化學(xué)微反應(yīng)器中。

為了提高反應(yīng)，使得的選擇性- [R異構(gòu)體應(yīng)該是有利的，MOC的要求已經(jīng)滿足通過附加到該氨基化合物的?在鄰位保護(hù)基與另外的苯基基團(tuán)。因此，它的龐大性能夠在限制旋轉(zhuǎn)的同時(shí)阻止來自反面的親核攻擊，使得手性亞胺中間體物種是穩(wěn)定的，并且具有與初始材料相同的構(gòu)象。從分批電解中可以明顯看出這種作用，其中甲醇從較易接近的合成氣中侵蝕 面（在? 30°C的條件下，鉑電極和甲醇作為溶劑）。

在電解過程中，反應(yīng)的第一步促進(jìn)了脫羧作用，導(dǎo)致形成自由基。該步驟之后是形成N-?；鶃啺冯x子，其位于雜原子周圍，然后允許隨后的親核性攻擊經(jīng)歷脫羧的碳。由于該雜原子（氮）的協(xié)助，整個(gè)方案被歸類為非科爾貝反應(yīng)。反應(yīng)的最后部分（對N的親核攻擊-酰基酰亞胺離子）被稱為Shono氧化。由于流動(dòng)微反應(yīng)器中的電極之間的距離非常短（500μm），因此可以進(jìn)行Shono氧化而無需支持電解質(zhì)，而是溶劑甲醇作為電荷載體。甲氧基物質(zhì)變成親核試劑，其將攻擊N-?；鶃啺冯x子（圖 5）。

圖5、在微反應(yīng)器的較短電極間距離內(nèi)進(jìn)行的Shono氧化示意圖。

從生產(chǎn)和小1-實(shí)驗(yàn)室為工業(yè)級應(yīng)用進(jìn)行大規(guī)模行動(dòng)規(guī)模的工作，微反應(yīng)器已經(jīng)發(fā)展了反應(yīng)優(yōu)化的目的，以獲得動(dòng)力學(xué)和機(jī)械信息，并且已經(jīng)吸引了足夠的重視，使這個(gè)至少出于工業(yè)目的，希望此熱門話題能夠取代批處理方法的使用。在有或沒有使用支持電解質(zhì)的情況下，分批和流動(dòng)地進(jìn)行了電化學(xué)氧化。當(dāng)兩個(gè)電極都使用鉑金并且通常使用連續(xù)流動(dòng)的ee時(shí)，發(fā)現(xiàn)了主要條件值隨電流和電解質(zhì)催化量的增加而增加。通過將批次與流量進(jìn)行比較，在每次公平的比較中，流量都可以勝過傳統(tǒng)的批次方法，而在某些不公平的比較中，流量在溫度方面不利，流量仍然表現(xiàn)出更高的性能。在科學(xué)中，我們一直在尋求自我發(fā)展，在這里，我們已經(jīng)說明了連續(xù)流動(dòng)的潛力，它可能以與60年前色譜發(fā)明相同的方式成為革新（有機(jī)）化學(xué)的下一個(gè)競爭者。

Memory of chirality in a room temperature flow electrochemical reactor

https://doi.org/10.1038/s41598-020-73957-6