近年來，利用光驅(qū)動化學(xué)反應(yīng)引起了人們的廣泛關(guān)注，因為它為化學(xué)實體的合成和操作開啟了熱反應(yīng)的補充途徑。因此，光被視為一種無痕試劑，波長的變化可以提供能量輸入的微調(diào)。歷史上，金屬蒸氣燈（例如汞燈）幾乎專門用于光化學(xué)反應(yīng)，然而，由于它們在紫外線、可見光和紅外線區(qū)域發(fā)射輻射，能量效率很低。這不僅會導(dǎo)致不良的副反應(yīng)，還會帶來有害的紫外線輻射以及燈管意外破裂時可能釋放有毒金屬蒸氣的安全風(fēng)險。

作為用于化學(xué)反應(yīng)的選擇性溫和光源的現(xiàn)成  LED  的出現(xiàn)對光化學(xué)的復(fù)興產(chǎn)生了重大影響?，F(xiàn)代 LED 具有窄發(fā)射光譜（約 10-40 nm），可用于可見光和 UV-A  應(yīng)用以低成本。它們可以直接集成在批量和連續(xù)流光反應(yīng)器中為現(xiàn)代光化學(xué)轉(zhuǎn)化提供了重要的價值。

近年來，我們的團隊開發(fā)了幾種連續(xù)光化學(xué)過程，利用 TBADT3 等良性光催化劑或共軛底物的直接照射4來形成新的 C-C 鍵并創(chuàng)建藥物樣實體。 其關(guān)鍵是使用可調(diào)諧高功率 (50-100 W) LED，在 UV-A 和可見光之間的邊界處發(fā)射光（即 360-400 nm，λmax = 365 nm）。 作為我們在該領(lǐng)域持續(xù)努力的一部分，我們的注意力轉(zhuǎn)向通過炔烴和烯烴之間的 [2+2]-環(huán)加成反應(yīng)光化學(xué)生成環(huán)丁烯。 環(huán)丁烯是一種有吸引力的結(jié)構(gòu)單元，其特征是有張力的四元環(huán)，可以使嵌入的烯烴進一步官能化至飽和系統(tǒng)。 Childs 和 Johnson、Booker-Milburn 等人的重要貢獻已確定上述光環(huán)加成過程是實現(xiàn)這些目標(biāo)的最直接途徑。 通常，這些研究，無論是以批量模式還是連續(xù)流模式進行，都利用汞蒸氣燈與低通濾波器和合適的冷卻工具相結(jié)合，以減輕此類光源的缺點。 為了尋求一種更節(jié)能、更具選擇性的環(huán)丁烯方法，我們研究了基于高功率 LED 的連續(xù)光化學(xué)方法的開發(fā)，作為傳統(tǒng)汞蒸氣燈的現(xiàn)代替代品。

研究首先嘗試馬來酰亞胺和炔丙醇之間的反應(yīng)生成環(huán)丁烯（方案 1）。 所有實驗都選擇了帶有 UV150 光反應(yīng)器的標(biāo)準(zhǔn)化 Vapourtec E 系列流量模塊，因為它允許靈活地更換光源和控制反應(yīng)室的溫度。 初始反應(yīng)中使用了中壓汞燈（與低通濾波器組合）、發(fā)射 365 nm 的高功率 LED 和發(fā)射 420 nm 的中功率藍(lán)色 LED。 所有流動實驗均使用標(biāo)準(zhǔn)化反應(yīng)器盤管（10 mL，PFA），并將其溫度調(diào)節(jié)至約 25℃。

Scheme 1: Flow set-up for [2+2]-photocycloadditions

這些實驗表明，汞燈（設(shè)置為 75 W 輸入功率）和發(fā)射 365 nm 波長的 LED（設(shè)置為 75 W 輸入功率）均產(chǎn)生了所需的環(huán)丁烯產(chǎn)物（表 1，條目 1 和 2）。 然而，UV-A LED 提供了更清潔、更高產(chǎn)率的工藝，而使用汞燈則發(fā)現(xiàn)會形成白色不溶性沉淀物，隨著時間的推移，會導(dǎo)致反應(yīng)器結(jié)垢。藍(lán)色 LED（420 nm，55 W） 也使用了輸入功率），但在這種情況下沒有形成環(huán)丁烯產(chǎn)物，并且定量回收了未反應(yīng)的馬來酰亞胺（條目3）。 正如預(yù)期的那樣，即使在高溫下，在沒有光的情況下也沒有觀察到反應(yīng)（條目 4 和 5）。

Table 1: Initial studies with various light sources (tRes = 20 min)

在確定了360-400 nm (λmax = 365 nm)的大功率LED燈優(yōu)于中壓汞燈和藍(lán)色LED后，對一組不同的炔烴和馬來酰亞胺進行了最佳條件評估。由于馬來酰亞胺在大多數(shù)有機溶劑中的溶解度有限，乙腈被確定為首選溶劑，并在整個研究中保持200 mM的濃度。對必要停留時間的評估表明，使用15分鐘可以實現(xiàn)更有效的過程，而將停留時間進一步減少到10分鐘則會產(chǎn)生大量未反應(yīng)的底物(約40%)。因此，方案1中強調(diào)的條件被認(rèn)為適合進一步探索改變?nèi)矡N和烯烴組分。值得注意的是，與之前的報道相比，不僅確定了365 nm LED是一個更有吸引力的光源，而且乙腈的使用也很有吸引力，可以替代氯代溶劑，如二氯甲烷和六氟異丙醇，這些溶劑在之前的環(huán)丁烯研究中使用過。

最初建立的條件適合以高化學(xué)產(chǎn)率生成源自馬來酰亞胺和各種炔烴伴侶（例如丙炔醇、1-己炔和3-己炔）的環(huán)丁烯（圖1、3a-c）。 同樣，當(dāng)使用N取代的馬來酰亞胺（例如，N-環(huán)戊基馬來酰亞胺）時，可以高效率獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3d-f。 盡管環(huán)丙基環(huán)對光不穩(wěn)定，但使用環(huán)丙基-炔作為環(huán)加成伴侶確實以高產(chǎn)率得到了 3g 所需產(chǎn)物。 使用 N-芳基化馬來酰亞胺在原始條件下沒有產(chǎn)生產(chǎn)物，表明芳基發(fā)色團競爭性光吸收，然而，根據(jù) Kokotos9b 的報道，添加光敏劑如噻噸酮 (20 mol%) 在 3 小時內(nèi)得到所需產(chǎn)物 高產(chǎn)。 最后，發(fā)現(xiàn)缺電子炔烴（例如丙炔酸乙酯）在標(biāo)準(zhǔn)條件下以 50% 的中等產(chǎn)率生成所需環(huán)加合物 3i 的效果較差。

Figure 1 連續(xù)環(huán)丁烯合成的底物范圍；使用20mol%的噻噸酮； b 對二氧化硅不穩(wěn)定。

為了確定該流程對于獲取克級選定的環(huán)丁烯的穩(wěn)健性，嘗試了擴大到目標(biāo)產(chǎn)物 3a 的規(guī)模。 因此，執(zhí)行原始條件可以在幾小時內(nèi)處理 50 mmol 馬來酰亞胺，產(chǎn)生目標(biāo)物，產(chǎn)率為 72%（5.5 g），這與小規(guī)模觀察到的結(jié)果相似。

Scheme 2: 反應(yīng)放大和結(jié)晶肉桂酸酯加合物 4a 的形成

通過用肉桂酰氯進行衍生化來調(diào)節(jié)該極性產(chǎn)物的分離，這使得相關(guān)的肉桂酸酯產(chǎn)物4a成為結(jié)晶產(chǎn)物。 如方案2所示，這允許確保4a的單晶結(jié)構(gòu)，這也證實了預(yù)期的環(huán)丁烯亞結(jié)構(gòu)。有趣的是，在沒有光催化劑的情況下，發(fā)現(xiàn)4a中的環(huán)丁烯環(huán)不容易發(fā)生分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)。實驗數(shù)據(jù)表明，部分烯烴異構(gòu)化發(fā)生在肉桂酸片段上。

Scheme 3: 環(huán)丁烯的流動加氫。

總之，報道了通過炔烴和馬來酰亞胺的[2+2]-光環(huán)加成產(chǎn)生雙環(huán)環(huán)丁烯組的連續(xù)流動工藝的發(fā)展。 至關(guān)重要的是，該過程可以使用發(fā)射 365 nm 波長的可調(diào)高功率 LED 來操作，從而可以替代傳統(tǒng)的中壓汞燈。 除了實現(xiàn)更節(jié)能的工藝之外，我們還發(fā)現(xiàn)，通過進行多克規(guī)模的實驗證明，可以在 15 分鐘的短停留時間內(nèi)以可擴展的方式獲得所需的環(huán)丁烯目標(biāo)。 總體而言，環(huán)丁烯以高化學(xué)產(chǎn)率分離，允許直接衍生化，例如通過基于流動的氫化將相關(guān)環(huán)丁烷呈現(xiàn)為單一非對映異構(gòu)體。 總體而言，這種連續(xù)流方法展示了利用現(xiàn)代基于 LED 的轉(zhuǎn)換有效生成應(yīng)變四元環(huán)系統(tǒng)，不需要昂貴的過渡金屬催化劑，從而為這些具有工業(yè)意義的結(jié)構(gòu)提供了改進的入口。

關(guān)鍵詞：光化學(xué)- 環(huán)加成 - 環(huán)丁烯 - 發(fā)光二極管 （LED） - 流動化學(xué)

Continuous-Flow Synthesis of Cyclobutenes Using LED Technology

DOI: 10.1055/a-2086-0630